Die Mercedes E-Klasse erreicht fünf Sterne. In allen vier Hauptdisziplinen erfüllt sie die Bedingungen nicht nur knapp, sondern geht über die Mindestpunktzahlen für die Fünf-Sterne-Bewertung weit hinaus. Das Fahrzeug ist mit Gurtstraffern, Gurtkraftbegrenzern, optischen und akustischen Gurtwarnern und seitlichen Kopfairbags auf allen Sitzplätzen ausgestattet. Für die vorderen Plätze sind zusätzlich Seitenairbags verbaut, die Oberkörper und Becken schützen. Der Fahrerplatz hat einen Knieairbag erhalten. Im Insassenschutz zeigen die Rückhaltesysteme eine gute Wirkung, doch besteht für die kleine Insassin auf dem Rücksitz für den Brustbereich ein mittleres Verletzungsrisiko. Das Verletzungsrisiko für 6- und 10-jährige Kinder ist sehr gering bis gering. Es sind Isofix-Halter an den äußeren hinteren Sitzplätzen montiert, am Beifahrersitz jedoch nicht. Der mittlere Sitz hinten und der Beifahrersitz sind nur für bestimmte kleine, gegurtete Kindersitze von Maxi Cosi und Britax Römer geeignet. Der Frontairbag auf der Beifahrerseite ist deaktivierbar. Serienmäßig ist die E-Klasse mit einem automatischen und leistungsfähigen Notbremsassistenten ausgestattet, der im Stadtverkehr und außerorts gute Ergebnisse liefert und ab 7 km/h arbeitet. Ein Spurhalteassistent ist jedoch serienmäßig nicht an Bord. Im Fußgängerschutz bieten die Stoßstange und die Motorhaube überwiegend ein sehr geringes Verletzungsrisiko, an Motorhauben-Vorderkante und an den A-Säulen ist das Risiko jedoch sehr hoch. Der automatische Notbremsassistent verhindert Fußgängerunfälle zum Teil aus maximal 40 km/h.