Die Brennbarkeit und die Bildung von giftiger und stark ätzender Flusssäure bei Überhitzung des Kältemittels R1234yf werden besonders stark kritisiert. Unstreitig sind gefährliche Stoffe im Auto grundsätzlich unerwünscht, ob davon tatsächlich eine Gefahrerhöhung ausgeht, hängt vorrangig von konstruktiven Gestaltung der umschließenden Bauteile ab. So befinden sich in jedem modernen Auto brennbare und explosive Stoffe, wie etwa Kraftstoffe und pyrotechnische Treibladungen für Airbags – ohne besonderes Risiko für die Insassen.
Auch beim bisherigen Kältemittel R134a kann sich bei Überhitzung Flusssäure bilden – spezielle Probleme bei Unfällen oder Fahrzeugbränden sind indes nicht bekannt. Es gehört zu den allgemeinen Vorsichtsmaßnahmen für Rettungskräfte, sich nicht den Brandgasen auszusetzen und entsprechende Schutzausrüstung zu verwenden. Auch bei der Verbrennung von derzeit im Fahrzeugbau üblichen Kunststoffen können giftige und/oder ätzende Stoffe entstehen, die diese Vorsichtsmaßnahmen erfordern.
Am 25. September 2012 verkündete Mercedes-Benz nach einem internen „Real-Life-Prüfverfahren“ kein R1234yf mehr in Fahrzeuge einzufüllen. Bereits damit ausgelieferte Fahrzeuge (etwa 700) werden zurückgerufen, um R1234yf gegen R134a (GWP-Wert 1440) auszutauschen. Hintergrund für diese Maßnahme ist die Erkenntnis aus dem „Real-Life-Prüfverfahren“, dass sich R1234yf in einem heißen Motorraum – anders als unter bisherigen Labortestbedingungen – als zündfähig erweisen kann. Im November 2012 verkündet in einem Interview Prof. Ferdinand Piëch, Aufsichtsratsvorsitzende der Volkswagen AG, dass CO2 das „richtige Kältemittel“ sei.