Kältemaschinen benötigen ein spezielles Medium zum Transport der Wärme: Dieses muss sich bei leichtem Überdruck verflüssigen lassen und andererseits soll es bei Temperaturen ab etwa null Grad verdampfen. Bei stationären Klimaanlagen und Kühlanlagen werden seit langer Zeit Ammoniak, Diethylether oder Kohlendioxid als Kältemittel eingesetzt. Für den Einsatz in Kraftfahrzeugen sind Ammoniak und Diethylether wegen gesundheitlicher Risiken kaum geeignet. Kohlendioxid funktioniert nur bei sehr hohem Druck – unvorteilhaft für den Einsatz im Auto. Die Fahrzeugindustrie hat deshalb früh auf ein ungiftiges Mittel mit guten thermodynamischen Eigenschaften gesetzt: Die halogenierten Kohlenwasserstoffe FCKW (Fluor-Chlor-Kohlen-Wasserstoff) – auch unter den Kurzbezeichnungen R12 oder Halon bekannt. Weil diese Substanzen die Ozonschicht der Erde schädigen, hat der Gesetzgeber seit Ende 1994 neue Klimaanlagen damit untersagt. Alte Anlagen mit R12 dürfen weiter benutzt werden; das Nach- oder Wiederauffüllen mit diesem Kältemittel ist jedoch seit Ende 1995 verboten. Für den Reparaturfall einer R12-Klimaanlage können andere Kältemittel, beispielsweise R134a, verwendet werden. Eventuell müssen dafür Teile des Systems, wie etwa Schläuche und Dichtungen, umgerüstet werden. 

Neue Auto-Klimaanlagen werden seit dem FCKW-Verbot mit einem FKW (Fluor-Kohlen-Wasserstoff), genauer gesagt R134a, aufgefüllt. Dieses Kältemittel ist für die Ozonschicht der Erde unschädlich; allerdings ist es ein starkes Treibhausgas. Im Vergleich zu Kohlendioxid heizt es die Atmosphäre rund 1400-mal stärker auf (Erwärmungsfaktor = GWP).

Die EU-Richtlinie 2006/40/EG schreibt ein Verbot von fluorierten Treibhausgasen mit einem GWP-Wert (Global Warming Potential) von mehr als 150 für neue Fahrzeugtypen seit 2011 vor. Die Industrie hat deshalb in den letzten Jahren mehrere alternative Kältemittel zur Anwendung im Kraftfahrzeug untersucht. Einige hat sie wegen erhöhter Brennbarkeit, ungünstiger thermodynamischer Eigenschaften oder gesundheitlicher Risiken verworfen. Taugliche Alternativen sind: R744 (Kohlendioxid; GWP-Wert 1) und ein neues synthetisches Kältemittel von Honeywell und DuPont: R1234yf (Tetrafluoropropylen, GWP-Wert 4). 

Bereits im Jahr 2008 hat der ADAC im Technik-Zentrum ein Fahrzeug mit einem alternativen Kältemittel untersucht. Es handelte sich um einen VW Touran mit einer speziellen Kohlendioxid-Klimaanlage, die auf dem Prüfstand viele Stärken und nur wenige Schwächen offenbart hatte. Kohlendioxid ist – so unser vorläufiges Urteil – als neues Kältemittel in Fahrzeugen geeignet, hat aber aufgrund seiner thermodynamischen Eigenschaften noch leichte Nachteile bei höheren Außentemperaturen und macht eine neue, anspruchsvollere Konstruktion der Klimaanlagen erforderlich.

Die europäischen Automobilhersteller haben sich indes auf R1234yf als künftiges Kältemittel geeinigt. Bei dieser Substanz handelt sich wieder um einen speziellen FKW – von der chemischen Industrie auch HFO (Hydrofluor-Olefine) genannt.

Die Brennbarkeit und die Bildung von giftiger und stark ätzender Flusssäure bei Überhitzung des Kältemittels R1234yf werden besonders stark kritisiert. Unstreitig sind gefährliche Stoffe im Auto grundsätzlich unerwünscht, ob davon tatsächlich eine Gefahrerhöhung ausgeht, hängt vorrangig von konstruktiven Gestaltung der umschließenden Bauteile ab. So befinden sich in jedem modernen Auto brennbare und explosive Stoffe, wie etwa Kraftstoffe und pyrotechnische Treibladungen für Airbags – ohne besonderes Risiko für die Insassen.

Auch beim bisherigen Kältemittel R134a kann sich bei Überhitzung Flusssäure bilden – spezielle Probleme bei Unfällen oder Fahrzeugbränden sind indes nicht bekannt. Es gehört zu den allgemeinen Vorsichtsmaßnahmen für Rettungskräfte, sich nicht den Brandgasen auszusetzen und entsprechende Schutzausrüstung zu verwenden. Auch bei der Verbrennung von derzeit im Fahrzeugbau üblichen Kunststoffen können giftige und/oder ätzende Stoffe entstehen, die diese Vorsichtsmaßnahmen erfordern.

Am 25. September 2012 verkündete Mercedes-Benz nach einem internen „Real-Life-Prüfverfahren“ kein R1234yf mehr in Fahrzeuge einzufüllen. Bereits damit ausgelieferte Fahrzeuge (etwa 700) werden zurückgerufen, um R1234yf gegen R134a (GWP-Wert 1440) auszutauschen. Hintergrund für diese Maßnahme ist die Erkenntnis aus dem „Real-Life-Prüfverfahren“, dass sich R1234yf in einem heißen Motorraum – anders als unter bisherigen Labortestbedingungen – als zündfähig erweisen kann. Im November 2012 verkündet in einem Interview Prof. Ferdinand Piëch, Aufsichtsratsvorsitzende der Volkswagen AG, dass CO2 das „richtige Kältemittel“ sei.

• Eine etwaige Erhöhung der Brandgefahr – besonders bei Unfällen – gegenüber dem bisherigen Kältemittel R134a kann aus Gründen der bestmöglichen Sicherheit nicht akzeptiert werden. 
• Auf die Brandsicherheit der Fahrzeuge mit R1234yf ist auch deshalb größte Aufmerksamkeit zu richten, weil bei Verbrennung bzw. Überhitzung gefährliche Substanzen – etwa Fluorwasserstoff – entstehen können. 
• Fahrzeughersteller, die das Kältemittel R1234yf eingefüllt haben oder weiter einfüllen sind aufgefordert, öffentlich mit einem authentischen Sicherheitsnachweis (etwa FMEA; Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse) die Brandsicherheit für jedes Fahrzeugmodell unter Beweis zu stellen, weil die Sicherheit nicht nur vom Kältemittel, sondern auch von der konstruktiven Gestaltung der Klimaanlage und anderer Fahrzeugkomponenten abhängig ist.
• Bei allen Neufahrzeugen muss im Motorraum eine deutliche Kennzeichnung (etwa Aufkleber) über das verwendete Kältemittel informieren.  
• Bei Wartungs- und Instandsetzungsarbeiten von Klimaanlagen mit neuen Kältemitteln darf es keine Übervorteilung der Verbraucher durch unangemessene Kosten geben. Dies ist besonders im Zusammenhang mit der Quasi-Monopolstellung der Anbieter von R1234yf – Dupont und Honeywell – zu beachten.